Nell’ambito della farmacoterapia dell’obesità sono allo studio diversi composti monomolecolari in grado di legare diversi recettori ormonali nell’ipotesi che il coinvolgimento simultaneo di più sistemi recettoriali possa determinare un calo ponderale maggiore e più duraturo a fronte di un migliore profilo di tollerabilità. Nonostante la dimostrata efficacia del duplice agonismo recettoriale GIP/GLP-1 come strategia per ottenere un sostanziale calo ponderale, vi sono alcune evidenze precliniche anche di un effetto positivo dell’antagonismo recettoriale del GIP sul peso corporeo e su diversi parametri metabolici.

L’obiettivo di uno studio preclinico e di fase 1 ( proof-of-concept ) è stato valutare la sicurezza, la tollerabilità, la farmacocinetica e la farmacodinamica di Maridebart cafraglutide, una molecola sviluppata coniugando un anticorpo umano monoclonale antagonista del recettore di GIP ( GIPR ) con due peptidi agonisti del recettore del GLP-1 ( GLP-1R ) attraverso degli aminoacidi ponte.

Studi in vitro ( colture cellulari ) hanno permesso di verificare l’azione di antagonismo su GIPR e di agonismo su GLP-1R di , mentre in due modelli preclinici di obesità ( topo e macaco cinomolgo ) è stata dimostrata la capacità della molecola di indurre una rapida e sostenuta riduzione dose-dipendente del peso corporeo, della glicemia e dei lipidi plasmatici associata a una riduzione dell’introito alimentare.

È stato inoltre condotto uno studio di fase 1, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo in 133 persone con obesità ( senza diabete ) per verificare la sicurezza e la tollerabilità di singole dosi sottocutanee di Maridebart cafraglutide (da 21 a 840 mg) con un follow-up di 150 giorni, e di dosi multiple (140, 280 o 420 mg ogni 4 settimane per un totale di tre dosi) con un follow-up di 207 giorni. Il trattamento con Maridebart cafraglutide ha determinato un decremento dose-dipendente di peso corporeo, indice di massa corporea (BMI) e circonferenza della vita. In particolare, la dose singola massima testata (840 mg) ha indotto una variazione media del peso del -8.2% dopo 92 giorni (vs 1.7% del gruppo placebo), mentre la somministrazione di dosi multiple di 420 mg una variazione ponderale del -14.5% dopo 85 giorni (vs 1.5% del gruppo placebo). Il peso perso nei soggetti trattati con dosi multiple di Maridebart cafraglutide si è mantenuto fino a 150 giorni dopo l’ultima somministrazione.

Il trattamento con Maridebart cafraglutide è risultato associato a una riduzione anche dei marcatori di omeostasi glucidica e di proteina C reattiva. A differenza dei dati ottenuti nei modelli animali, gli effetti di Maridebart cafraglutide sui lipidi plasmatici sono invece risultati inconclusivi nell’uomo.

Gli effetti avversi più comuni associati al trattamento sono stati di natura gastrointestinale (nausea e vomito), generalmente lievi e transitori.

In conclusione, Maridebart cafraglutide, che ha un duplice effetto di antagonista del GIPR e agonista del GLP-1R dimostrato in modelli cellulari, ha ridotto il peso corporeo e migliorato i parametri metabolici in due modelli preclinici e in uno studio clinico di fase 1 con un profilo di tollerabilità e sicurezza accettabile. ( Xagena_2024 )

Véniant MM et al, Nat Metab 2024;6(2):290-303

XagenaMedicina_2024